Un nuevo estudio demuestra que una enzima supresora de tumores llamada DAPK3 es un componente esencial de un sistema multiproteico que detecta el material genético mal colocado en las células tumorales y frena el crecimiento del tumor activando la feroz vía STING.
Los virus producen material genético en partes de la célula donde no debería estar y las células cancerosas hacen lo mismo. Un nuevo estudio demuestra que una enzima supresora de tumores llamada DAPK3 es un componente esencial de un sistema multiproteico que detecta el material genético mal colocado en las células tumorales y frena el crecimiento del tumor activando la feroz vía STING.
El sistema inmunitario innato es el sistema de alerta temprana del organismo. Explora constantemente las células en busca de señales de que un patógeno o una mutación peligrosa podrían causar una enfermedad en busca de material genético mal colocado. Los bloques de construcción del ADN, llamados ácidos nucleicos, se supone que están escondidos en el núcleo de la célula. Las enfermedades pueden cambiar eso. Los virus producen material genético en partes de la célula donde no debería estar. Las células cancerosas también lo hacen.
“Las células cancerosas albergan ADN dañado”, explica Sonia Sharma, profesora asociada del Instituto de Inmunología de La Jolla (LJI). “El ADN mal localizado o el ADN aberrante es una señal de peligro para la célula. Le dicen a la célula: ´Aquí hay un problema´. Es como el primer toque de alarma para el sistema inmunitario”. Ahora Sharma y sus colegas han publicado un nuevo estudio en la revista ´Nature Immunology´ en el que describen el proceso que activa este sistema de alerta directamente en el interior de las células tumorales.
Su investigación demuestra que una enzima supresora de tumores llamada DAPK3 es un componente esencial de un sistema multiproteico que detecta el material genético mal colocado en las células tumorales y frena el crecimiento del tumor activando la feroz vía STING.
En el mundo de la inmunoterapia contra el cáncer, la vía STING es bien conocida como un activador crítico de las células T que matan el cáncer y que pone en marcha la potente respuesta inmunitaria adaptativa del organismo. El nuevo estudio demuestra que, a través de DAPK3 y STING, el propio sistema inmunitario innato del tumor desempeña un papel más importante en la inmunidad contra el cáncer de lo que se pensaba hasta ahora. “La respuesta inmunitaria innata intrínseca al tumor desempeña un papel importante en el crecimiento natural del tumor y en la respuesta a la inmunoterapia contra el cáncer”, afirma Sharma.
Los tumores desarrollan mutaciones en los genes supresores de tumores que les permiten crecer más rápido que el tejido normal. El descubrimiento del papel crítico que desempeña DAPK3 en la vía STING pone de manifiesto un problema distinto en el cáncer y la inmunoterapia del cáncer. Las células tumorales pueden adquirir mutaciones que les permiten eludir el sistema inmunitario al impedir que las células detecten señales de alarma como el ADN mal colocado.
Sharma y sus colegas del Centro LJI de Inmunoterapia contra el Cáncer, el Instituto Max-Planck de Bioquímica y la Universidad de California en San Diego descubrieron que la pérdida de la expresión o la función de DAPK3 en las células tumorales dificultaba gravemente la activación de STING. Su investigación en modelos de ratón muestra que estos tumores estaban ocultos al sistema inmunitario, y los investigadores observaron muy pocas células T “asesinas” CD8+ dirigidas al cáncer en los tumores deficientes en DAPK3. Como resultado, la pérdida de DAPK3 en los tumores disminuyó la capacidad de respuesta a la inmunoterapia contra el cáncer.
“Los tumores que carecen de DAPK3 crecen más rápido in vivo porque evaden el sistema inmunitario. También son resistentes a ciertos regímenes de inmunoterapia, incluidas las terapias combinadas que utilizan el bloqueador de puntos de control inmunitario anti-PD1 para atacar a las células T antitumorales”, afirma Sharma.
Las empresas farmacéuticas están buscando inmunoterapias para activar STING, que están destinadas a ser utilizadas en combinación con los bloqueadores de puntos de control inmunitarios. Los nuevos hallazgos subrayan la importancia de activar STING en las propias células tumorales, para poner en marcha adecuadamente ese sistema de alerta temprana. “Las respuestas inmunitarias intrínsecas a los tumores son importantes”, afirma la coautora del estudio, la doctora Mariko Takahashi, antigua asociada postdoctoral del LJI que ahora trabaja en el Centro Oncológico del Hospital General de Massachusetts.
Los investigadores están buscando ahora otras proteínas que desempeñen un papel en la respuesta inmunitaria innata temprana al cáncer. “Hay muchos actores en el microambiente tumoral”, comenta Takahashi. J.S.T./M.T. T. (SyM)
